Shisui foi anotado um dos melhores do clã Uchiha. Em algum momento no passado, lutou com o Danzou. Danzou mantém uma memória aguda do chakra de Shisui e a capacidade de controlar os outros com o seu Sharingan.
Cerca de seis meses após a adesão à ANBU, Itachi começou a agir estranhamente, e Shisui foi instruído pela Polícia Militar de Konoha para manter o controle sobre ele. Logo depois Shisui foi encontrado afogado no rio Naka com uma nota de suicídio dizendo que ele estava cansado de exercício de funções do clã. A polícia suspeita que Itachi tinha assassinado ele, pois Shisui era muito dedicado ao clã, e o suicídio teria sido altamente incomum e atípico. Itachi disse mais tarde a Sasuke que ele matou Shisui e forjou a nota de suicídio, tudo a fim de despertar o seu próprio Mangekyou Sharingan. O cadáver de Shisui aparentemente desapareceu, como Kabuto Yakushi não pode localizá-lo.
No entanto, a verdade é que Danzou Shimura havia roubado um dos olhos de Shisui, enquanto ele ainda estava vivo. Shisui então confiou o outro para Itachi dizendo-lhe para proteger a vila e para evitar conflitos que surjam sobre os olhos, fez parecer que ele havia esmagado-los antes de morrer. Ele viria a apagar a sua existência sem deixar para trás o cadáver.Uchiha Shisui era como um irmão para Uchiha Itachi. E ambos eram de nivel Hokage.
Em seu olho esquerdo possui o genjutsu mais poderoso conhecido no mundo shinobi, o Kotoamatsukami.Seu Mangekyou só pode ser ativado a cada 10 anos, e em seu clã, Shisui era visto como o mestre dos genjutsus.