Os Seis Caminhos de Pain provavelmente já seriam poderosos o suficiente para derrotar o Orochimaru em um combate neutro, o Hebi Sennin até seria capaz de oferecer alguma dificuldade, assim como o Jiraiya ofereceu, mas não conseguiria vencer. Com conhecimento total, a vitória do Pain chega com ainda mais facilidades.
O Caminho Deva se mostrou poderoso o suficiente para derrotar três sapos do Myoubokuzan de uma só vez e sem dificuldades, incluindo o Gamabunta, então acredito que nem mesmo o Manda vá ser capaz de causar algum problema para o Pain, muito menos as serpentes mais fracas. A maioria dos outros ninjutsus relacionados a serpentes também não vão ser muito úteis contra conhecimento total, visão compartilhada, receptores negros e nada mais do que seis inimigos. Também não vejo outros recursos do Orochimaru sendo muito úteis contra os Seis Caminhos de Pain.
O maior problema para o Pain seria finalizar o Orochimaru, mas com seis corpos, receptores negros que restringem chakra, extração de alma, absorção de chakra que drenou até o Naruto mais conhecimento total é o suficiente para que os Seis Caminhos de Pain consigam encurralar o Hebi Sennin e neutralizá-lo. Além disso, no pior dos casos, Pain ainda pode contar com o Chibaku Tensei.
Em um cenário onde o Edo Tensei esteja liberado, as chances do Orochimaru podem aumentar um pouco, não tenho certeza sobre como os Seis Caminhos de Pain lidam com o Kokuangyo. Talvez a Proteção de Genjutsu deles seja eficaz contra isso; talvez o Rinnegan consiga se repelir o Genjutsus sem qualquer problema; ou talvez o Cérbero seja capaz de localizar os alvos (vivo ou morto, com Rinnegan ou sem, continua sendo um cão e cães podem rastrear presas através do olfato). Enfim, qualquer que seja o método adotado pelo Pain, esse seria o maior problema que ele teria enfrentando o Edo Tensei, os corpos de Hashirama e Tobirama poderiam ser restringidos facilmente com os receptores negros, o Suiton do Nidaime pode ser absorvido pelo Caminho Preta e o Mokuton do Shodaime dificilmente conseguiria lidar com seis corpos de uma vez, além das invocações.
Os Seis Caminhos de Pain vencem nos dois cenários.